Proefschrift 'Let’s be adaptable'

Door: Lisanne Lutter

Promotiedatum: 29 november 2022

Samenvatting

Inflammatoire darmziekten (IBD), waaronder de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa, zijn chronische ontstekingsziekten van de darm. Veel van de medicamenteuze opties voor IBD richten zich op de onderdrukking van het afweersysteem. Onderdeel van het afweersysteem zijn T cellen. We weten niet exact hoe T cellen zich gedragen tijdens ontsteking, hoe hun activiteit gereguleerd wordt en wat dus het best aangepakt kan worden om ontsteking op lange termijn veilig te onderdrukken.

Als eerst hebben we onderzocht hoe regulatoire T cellen, die de ontstekingsrespons onderdrukken, zich aanpassen aan de omgeving waarin ze zich bevinden. We laten zien dat deze cellen ongeacht het type ontsteking, zoals bij de ziekte van Crohn of in colorectaal carcinoom, een overkoepelend geactiveerd en sterk afweersysteem onderdrukkend profiel krijgen. De lokale omgeving verfijnd dit profiel met omgeving specifieke eigenschappen voor optimaal lokaal functioneren. Vervolgens hebben we bestudeerd hoe T cellen zich aanpassen aan het epitheel en de lamina propria van de darmen. Deze twee compartimenten vormen de barrière tussen ons lichaam en de buitenwereld in het maagdarmkanaal. Ondanks dat deze omgevingen door slechts een 7 µm basaal membraan worden gescheiden verschilt het profiel van de cellen die zich in deze compartimenten bevinden compleet. T cellen in het epitheel kunnen heel snel reageren op factoren die een respons uitlokken, maar de reactie zelf wordt heel strak gereguleerd. T cellen in de lamina propria hebben juist een geactiveerd profiel om direct te kunnen reageren. Het idee is dat deze scheiding ervoor zorgt dat een uitlokkende factor niet direct een uitgebreide afweerrespons oproept om onnodige ontsteking te voorkomen. Tijdens ontsteking in IBD krijgen de cellen in het epitheel echter een profiel vergelijkbaar als in de lamina propria, wat mogelijk ontsteking doet voortduren.

Samenvattend geeft dit proefschrift een beter begrip van de lokale homeostase van het afweersysteem waarbij de locatie waar een T cel zich bevindt het belangrijkst is in het bepalen van het profiel van een T cel. De nieuwe inzichten geven aanknopingspunten voor therapeutische mogelijkheden.